Chiamata anche Cattedrale di Santo Domingo o Basilica Minore di Santa María de la Encarnación, detiene il titolo di cattedrale più antica d'America.

A causa della sua ricca storia e del suo significato è stata conosciuta con vari nomi nel corso dei secoli e molti di questi nomi sono ancora considerati ufficiali. Primo vescovo residente di Santo Domingo fu un italiano, Alessandro Geraldini, già vescovo di Vulturara e Montecorvino, che prese possesso della sede americana nel mese di ottobre del 1519. La sua costruzione proseguì e fu completata nel 1541. Fu consacrata il 31 agosto 1541.